近日，首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任贾建平团队在《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer"s Disease）上在线发表了一篇名为“A 19-Year-Old Adolescent with Probable Alzheimer’s Disease”的研究文章，该文章报道了一名来宣武医院就诊的19岁男孩被临床诊断为阿尔兹海默症（AD），该病例也被认为可能是迄今为止世界上“最年轻的AD患者”。

未携带基因突变属极为罕见病例

(资料图片)

根据研究论文，该患者19岁，因进行性记忆衰退辗转来到国内神经疾病医学中心之一首都医科大学宣武医院就诊，早在两年前，该名患者在高中就读期间就开始出现学习注意力难以集中，此后更是出现短期记忆丢失的现象，比如无法回忆起前一天发生的事情，忘记个人物品摆放的位置，同时，还存在阅读困难，反应缓慢的症状，在阅读或听过一段文字后，也很难背诵和复述内容。

在过去的2年时间里，患者的情况持续恶化，其记忆力变得越来越糟糕，比如经常不记得是否已吃过饭，时常丢失个人物品，此前，该患者的学习成绩属于中等偏上水平，但随着症状的加重，患者最终因为无法完成学业而不得不从高中申请退学，但具备独立生活的能力。

研究文章称，该患者早期发育正常，无精神心理疾病史，无头部损伤史，无家族史。

在就诊过程中，宣武医院为患者做了多种检查，包括当前用于诊断阿尔兹海默症的最权威手段——脑脊液指标检测和PET扫描，患者还接受了多种量表测试。扫描影像等显示，患者存在轻度的脑萎缩等症状，量表测试方面，患者MMSE（简易精神状态检查量表）和MoCA（蒙特利耳认知评估量表）评分正常（28，27），WHO-UCLA AVLT（世界卫生组织-加州大学洛杉矶分校听觉语言学习测试）结果异常，即刻回忆、短时间延迟自由回忆（3分钟后）、长时间延迟自由回忆（30分钟后）和长时间延迟认知均低于正常值。

图片来源：研究论文

在生物标志物检测中，检查结果显示，患者p-tau181浓度升高（p-tau181是阿尔茨海默病的一种非侵入性诊断和预后生物标志物），淀粉样蛋白-β比值降低（指β-amyloid protein，又称AP，阿尔茨海默病患者的软脑膜和血管壁都有AP沉积），t-tau水平升高，脑脊液Aβ42升高。最终，该患者被临床诊断为阿尔兹海默症患者。

图片来源：研究论文

但在全基因组测序中，患者未携带PSEN1、PSEN2等致病基因突变，未检测到与临床表型相关的致病基因，之所以强调基因突变是因为其与阿尔茨海默病的关联研究被认为是突破此疾病的方向之一。不过，此前也有研究报告称曾有一名28岁的阿尔兹海默症的患者也并未出现PSEN1、PSEN2等基因突变。

研究文章称，该患者是目前已被报道的符合阿尔兹海默症诊断标准的最年轻病例，同时该病例没有携带已知的和阿尔兹海默症有关联的基因突变，属于极为罕见的病例，此前被确诊患上阿尔兹海默症的最年轻患者年龄为21岁，并携带有一种基因突变。

有助于进一步了解阿尔兹海默症发病原理等

上述研究论文一经发布后，引发众多年轻网友热议，并担心自身的记忆力衰退是否存在罹患阿尔兹海默症的可能性。因为在公众的认知里，阿尔兹海默症是一种“老年性疾病”，作为一种隐匿起病、以认知功能进行性恶化为特征的神经变性疾病，阿尔兹海默症的发生与年纪有着密切的正相关关系。据《2021年世界阿尔茨海默病报告》显示，目前全球约有5000万阿尔兹海默症患者，而随着老龄化的加剧，到2030年预计将达到7800万人。另据去年9月国家卫健委披露的一项数据显示，阿尔茨海默病是老年期痴呆最主要的类型，国内60岁及以上老年人中约有1500万痴呆患者，其中1000万是阿尔茨海默症患者。

针对网友的担忧，宣武医院神经内科主任医师、博士生导师贾龙飞表示这例19岁的患者属于极罕见的个例情况，公众不必过度担忧，包括阿尔兹海默症在内的很多疾病，都和患者自身的身体条件、基因的遗传因素以及生活方式等多种因素共同作用有关。同时，贾龙飞还指出，记忆力和很多因素有关，绝大多数人“忘事”往往是功能性的，并不是大脑真的出了什么问题。

此外，针对论文中提到该患者为“很可能的（probable）”阿尔兹海默症患者的情况，援引北京青年报的报道，贾龙飞介绍，阿尔兹海默症分为病理诊断和临床诊断，病理确诊的阿尔兹海默症是该病的最终诊断，也是最确定的诊断。没有病理结果时，依据临床资料和其他辅助检测，如PET扫描和脑脊液检测结果做出的是临床诊断的阿尔兹海默症，“我们平时所说的患者绝大多数是后者。多数患者不适合脑组织病理检查，从科学的角度在论文中使用的‘很可能的阿尔兹海默症’一词，已经是临床诊断的最高等级，该患者就属于这种情况。”

此外，研究文章也提出，由于患者年仅19岁，并未进行大脑活检，侵入性操作可能会造成严重后遗症，需要长期随访以进一步支持诊断。

AD药物研发遭遇“黑洞”不断

阿尔兹海默症已成为科学界努力攻克的重要疾病领域之一，而发现阿尔茨海默病的潜在发病机制和寻找能够阻止导致神经元破坏致病步骤的药物是一个非常漫长且耗资巨大的过程，业界认为，此次宣武医院报告的这例19岁且没有常见基因突变的病例，对于人类进一步了解阿尔兹海默症的发病原理并以此推动相关的药物研发有着一定的意义。

目前，围绕阿尔兹海默症药物的研发都是基于各种假说理论，包括“淀粉样蛋白（Aβ）假说”、神经纤维缠结、神经炎症、颅脑外伤等。其中，“淀粉样蛋白假说”是近几年阿尔兹海默症相关药物研发的主流，该假说的主要内容为阿尔兹海默症患者的发病机制可以概括为大脑内异常沉积的淀粉样蛋白导致阿尔兹海默患者大脑损伤和意识衰退，而同时，淀粉样蛋白的异常堆积也会导致该蛋白的降解出现问题。

近两年，基于“淀粉样蛋白假说”的最知名上市药物要属渤健与卫材联合开发的Aduhelm和Lecanemab，其中，前者于2021年6月获批上市，但因疗效不被完全认可，先后遭遇了上市受挫、限制使用、销量低迷等一系列负面影响。后者于今年1月获批，是继Aduhelm后，全球第2款获批上市的Aβ单抗药物，定价为每年2.65万美元，低于Aduhelm每年5.6万美元的价格，但其临床试验结果中的不良反应同样引发了争议。目前，Lecanemab还在中国提交了上市申请，并已获得国家药监局受理。

除了已上市药物遭遇“尴尬境地”，在研药物更是面临着捉摸不定的“黑洞”，多年来，全球包括多家大型跨国药企针对阿尔茨海默病投入了巨额的研发经费，但最终都以失败告终，不过，由于巨大的市场前景，药企们在进军阿尔茨海默病这条路上依然义无反顾。据智慧芽全球新药数据库显示，截至2022年9月21日，全球研发项目中，含有阿尔茨海默病适应症的药物共有627个，其中249个处于临床前，进入临床试验阶段的药物中，已经进入Ⅲ期临床的仅有48个，还有4个正在申请上市。在美国研发的阿尔茨海默病药物最多，达到326个，占比超58.11%，其次是中国，95个在研，占比16.93%，紧随其后的是韩国、日本和瑞士。

文 | 医谷

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